Biyoloji | Mutasyonlar (Genetik Bozukluklar)

kromozom ANOMALÄ°LERÄ°

I- OTOZOMAL KROMOZOM HASTALIKLARI:

A- TRÄ°ZOMÄ°K SENDROMLAR :

1. Mongolizm (Down Sendromu)

2. Trizomi 18 sendromu (Edwards sendromu)

3. Trizomi 13 sendromu (Patau Sendromu)

4. Trizomi C sendromu

5. Trizomi 22 sendromu

B-DELESYON SENDROMLARI :

1. Kedi Miyavlaması Sendromu (Cri du Chat)

2. 4 No’lu kromozomun kısa kolunun delesyonu (Wolf- Hirschhorn Sendromu)

3. 18 No’lu kromozomun kısa ve uzun kollarının delesyonları

4. Trizomi 8, Trizomi 9

5. Halka (Ring) kromozom sendromu

C- PARSÄ°YEL TRÄ°ZOMÄ° SENDROMLARI :

1- Trizomi G

II- SEKS KROMOZOMU ANOMALÄ°LERÄ° :

1. Turner Sendromu

2. Klinefelter Sendromu

Kromozom anomalisi insidansı 1/142

Canlı Doğam Bebeklerde Kromozom Anomalisi İnsidansı

Down Sendromu (21-trizomi)…………….. 1/800

18-trizomi sendromu………………………. 1/8.000

13-trizomi sendromu………………………. 1/20.000

Turner Sendromu (kız)……………………. 1/10.000

Klinefelter sendromu (erkek)……………… 1/1.000

Poly-X anomalisi (kız)…………………….. 1/1.000

XYY-karyotipi (erkek)…………………….. 1/1.000

Dengeli yapısal yeniden düzenleme……….. 1/500

Dengesiz yapısal yeniden düzenleme……… 1/1700

TEMEL KROMOZOM ANOMALÄ°LERÄ°

1. Hücre bölünmesi sırasındaki hataya bağlı olanlar

A. Ayrılamama (Nondisjunction)

B. Anafazda geri kalma (Anafaz lag.)

2. Mozaisizm

3. Kromozomlardaki sayı anomalileri

4. Kromozomlardaki ÅŸekil anomalileri

I- Hücre Bölünmesi Esnasındaki Hataya Bağlı Olanlar :

A. NONDÄ°SJUNCTÄ°ON :

Kromozom anomalilerinden en önemlisi olup, mayozda gametlere az veya çok sayıdaki kromozom gitmesi olayıdır. 2 şekilde olur.

1. Ayrılamama

2. Anafazda gecikme

Mayotik bölünme sırasında oluşan nondisjunction olayı; 2 ayrı hücreye gitmesi gereken bir kromozom çiftinin heriki üyesinin birbirinden ayrılmayıp yeni hücreye gitmesi şeklindedir. Böylece gametlerden birinde adı geçen kromozomdan hiç bulunmazken; diğerinde normalde 1 tane olması gerekirken 2 tane olacaktır.

Bu gamet, sözkonusu kromozomdan normal olarak 1 tane taşıyan karşı cins gametle birleşince normalde zigotta 2 kromozom bulunurken ; bu zigotta 1 adet bulunacaktır. Böyle bir hücreye monozomik diyoruz. 2 kromozom içeren gamet karşı cins normal gametle birleşince, zigotta bu kromozomdan 3 adet bulunacaktır. Buna da trizomi diyoruz (Mongolizm-trizomu 21; Klinefelter sendromu XXY ve triple XXX sendromu). Monozomik olanların başlıcaları monozomi G ve Turner sendromu 45 X0 gelir.

Monozomik durum otozomal (vücut kromozomlarında) meydana gelmişse hayatla bağdaşmaz. Buna istisna olarak monozomi G gösterilebilir. Otozomal trizomiler ise çok sıktır. Klasik Down sendromu (mongolizm), Edwards sendromu (trizomi 18), Patau sendromu (trizomi 13) buna iyi bir örnek olabilir.

B-ANAFAZ LAG (Anafazda geri kalma):

Hücre bölünmesi ve kromozomların eşit olarak 2’ye ayrılması normal olarak seyreder. Fakat ayrılmayı izleyen; kromozomların kutuplara göçü hatalıdır. Kromozomlardan 1 tanesi yeni meydana gelen yavru hücrenin dışında kalır, ortadan kaybolur veya diğer grup kromozomlar ile diğer hücre içine katılır. Normal fertilizasyon sonunda meydana gelecek zigot ya bu kromozom için monozomik veya trizomik olacaktır. Olayın sonucu bakımından nondisjunctiondan farkı yoktur. Bazı hallerde geri kalan kromozom hiçbir hücreye giremiyecek ve ortadan kaybolacaktır. Bu halde oluşan hücrelerden biri normal, diğeri monozomik olacaktır.

2. Mozaisizm :

Mozaisizm; bir organizmada aynı zigottan menşe almış fakat kromozom yapıları farklı olan birden fazla hücre grubunun birlikte bulunmasıdır. Ayrılamama veya anafazda geri kalma olayı zigotun ilk bölünmesinden sonra meydana gelir. O ana kadar normal olarak bölünen hücreler ve bunlardan meydana gelecekler, orijinal zigotun karyotipinde olacaklardır. Hücreler ya monozomik veya trizomik olacaklardır.

Monosizme benzeyen ve organizmada kromozom yapısı farklı birden fazla hücre grubunun bulunması ile kendini gösteren diğer bir durum chimerismdir. Mozaisizmde değişik karyotipte hücre toplulukları, tek bir zigottan menşe almışlardır. Oysa kimerizmde, kromozom yapıları farklı olan hücre grupları, ayrı ayrı zigotlardan menşe almışlardır (Dizigotik ikizlerde plasentadaki anastamozlar sonucu 2 ayrı kan hücresinin bulunuşu).

3. Kromozomların sayı anomalileri :

A. Euploidi:

Hücrelerdeki kromozom sayısı; o organizma türü için normal olan haploid sayının tam katı ÅŸeklinde artmıştır. Ä°nsanda haploid sayı 23, diploid 46’dır. Haploid sayının 3 kat artmasına triploidi (69 kromozom), 4 kat artmasına tetraploidi (92 kromozom ) denir. 46 kromozomdan fazla olan ve kromozomların, haploid sayının tam katı ÅŸeklinde artmış bulunduÄŸu durumlara poliploidi denir.

Poliploidiye sebep; bir hücrede çekirdek bölünmesi olduğu halde sitoplazma bölünmesinin (sitokinaz) olmayışıdır. (Habis tümör dokuları ve spontan düşük materyali)

B.Aneuploidi :

Kromozom sayısı, normal diploid sayıdan (46) bir veya birkaç adet az veya fazladır. Az oluşu hipoploidi, fazlalığı hiperploidi olarak adlandırılır. Hiperploidiye en iyi örnek trizomiler, hipoploidiye Turner sendromu verilebilir.

4. Kromozomların Şekil Anomalileri

A. Translokasyon :

Kırılma gösteren 2 ayrı kromozomdan birinin kırılan parça üzerine yapışmasına translokasyon denir. Sağlam kromozom uçları birbirine yapışmaz. Yapışmayan bir sonraki mitozda bölünmeye katılamaz ve ortadan kaybolur.

a- Karşılıklı translokasyon (Reciprocal translocation)

b- Sentriolde birleÅŸme

B. Delesyon:

Kromozomun küçük bir segmentinin kopması demektir; bu olayın da sebebi kromozomlardaki kırılmalardır. Terminal delesyondan kromozomun bir ucundan bir parça kaybolur. Böyle bir delesyonun meydana gelmesi için kromozomun bir ucuna yakın bir bölgede 2 kırık gerekir. Sonuçta kırıklar arasındaki kısım kaybolmakta ve uçlar tekrar kaynamaktadır (Rension). Cri du chat hastalığında 5. kromozomun kısa kolunda delesyon vardır.

C. Ä°nversiyon

Bir kromozomda meydana gelen 2 kırık arasındaki segmentin kendi etrafında 180o dönüp tekrar kaynaması ile inversiyon adı verilen anomali oluşur. Sentromerin 2 tarafında 2 ayrı kırık oluşup kırıkları sentromere olan uzaklıkları eşit değilse gen sırası değişmekle kalmayacak; aynı zamanda kromozomun morfolojisi de değişecektir. Buna perisentrik inversiyon denir (Down ve Patau sendromları)

D. Duplikasyon:

Kırılma sonucu kromozomdan kopan bir segment kendi homolog kromozomuna yapışırsa, duplikasyon meydana gelir. Bunun sonunda da gen sırasında da duplikasyon olur. Buna tandem (ardarda dizilmiş) duplikasyon denir(12343456). Ters tendon duplikasyonda ise 12344356 şeklindedir.

E. Halka (Ring) kromozomu

Bir kromozomun 2 ucunda 2 kırık olursa bu 2 uç yapışkan bir hal alır ve birbirleri ile birleşip halka şekilini oluştururlar.

F. Ä°zokromozom:

Sentromerin bölünmesindeki hataya bağlıdır. Normalde 2 kromatide ayrılan kromozom longitidunal olarak 2 ye bölünür.

KROMOZOM ANOMALÄ°LERÄ°

I- OTOZOMAL KROMOZOM HASTALIKLARI

A- TRÄ°ZOMÄ°K SENDROMLAR

1. Mongolizm (Down sendromu)

2. Trizomi 18 sendromu (Edwards sendromu)

3. Trizomi 13 sendromu (Patau sendromu)

4. Trizomi C sendromu

5. Trizomi 22 sendromu

B. DELESYON SENDROMLARI

1. Kedi miyavlaması sendromu (Cri-du chat)

2. 4 No’lu kromozomun kısa kolunun delesyonu

(Wolf-Hirschhorn sendromu)

3. 18 No’lu kromozomun kısa ve uzun kollarının delesyonları

4. Monozomi G sendromu (G Delesyon sendromu)

5. Halka (Ring) kromozomu sendromu

C. PARSÄ°YEL TRÄ°ZOMÄ° SENDROMLARI

Trizomi G

a. Anne yaşı ileridir

b. Genellikle ailevi değildirler, sporadik görülürler.

c. Prenatal (intra uterin) ve postnatal (ekstrauterin) büyüme ve gelişme geriliği vardır.

d. Çoklu konjenital malformasyonlar bulunur.

e. Zeka geriliği görülür

f. Mikrosefali mevcut olabilir.

h. Kafa kemiklerinde malformasyon ve buna bağlı olarak değişik yüz görünümü vardır.

i. Merkezi sinir sistemi anormaldir.

l. Adele defektlerine sık rastlanır.

k. Hemen hepsinde tipik dermatojik bulgulara rastlanır.

MONGOLÄ°ZM (TRÄ°ZOMÄ° 21, DOWN SENDROMU)

Otozomal kromozom hastalıklar içinde en sık görülenidir. Popülasyonda 1/600 -1/700 sıklıkta görülür. Monozigotik ikizlerde çoÄŸu zaman; dizigotik ikizlerde nadiren görülmesi ve mongol kadınların bebeklerinde de %50 rastlanması hastalığın etyolojisinde genetiÄŸi düşündürür. 1932’de Waardenburg genetik bozukluÄŸun nondisjunction olabileceÄŸini ileri sürmüştü. 1959’da Jerome Lejense normalden 1 fazla olan kromozomun G grubuna ait olduÄŸunu göstermiÅŸtir.

Büyüme ve gelişimleri geridir; bu gerilik intrauterin gelişme geriliğine bağlıdır. Boyları kısa olup; daima %3 persentilin altına düşer. Baş şekli ve yüz görünümü tipiktir. Oksipital bölgenin yassı oluşu; yenidoğanlarda tanıya yardım eder. Hipertelorizm vardır. Dil ağızdan dışarı sarkar ve yüzeyi fissürlerle kaplıdır (Skrotal dil). Burunda aşırı sekresyon ve ağız köşelerinde ragadlar vardır. Dişler geç çıkar ve düzensiz görünümdedirler. Göz kapağı aralığı (palpabral fissür) obliktir, yani göz kapakları aralığının uzun ekseni dışarı ve yukarı yönde olup; çekik badem gözlü görünümü verir. Mongol ırkında kıvrım, üst göz kapağının üzerinden içe ve aşağı doğru kesilmeden iner. Mongol hastalarda ise bu kıvrım hakiki epikantus denilen ve daha içte bulunan, oldukça dikey olarak içe ve aşağı doğru inen 2. bir kıvrımla kesilir. Gözlerde sıklıkla strabismus ve katarakt görülür. İriste Brushfield lekesi denilen ve iris stromasının ön tabakasındaki bağ dokusunun yer yer kalınlaşmasına bağlı beyaz lekeler bulunur.

Boyun kısa ve geniştir. Yenidoğanlarda ensede gevşek bir deri kıvrımı bulunur, bebeklik devrinde kaybolur. Eller kısa ve geniş, parmaklar künttür. %50 vakada avuçta normalde 2 tane olan çizgiler birleşerek tek avuç çizgisini (Simian çizgisi) yapar. Elde 5. parmak kısa ve içe doğru kıvrıktır (klinodaktili). Ayaklarda başparmak ve 2. parmak arasındaki mesafe geniştir.

Zeka geridir. KonuÅŸma ve yürüme normalden çok geç baÅŸlar. Nöromüsküler sistemde görülen en önemli bulgu hipotonisitedir. YenidoÄŸanların %50 sinde moro reflexi yoktur. Son yıllarda hastaların kanında seratonin maddesinin eksik olduÄŸu tesbit edilmiÅŸtir. Hastalarda ÃœSYE’na sık rastlanır. Ä°lk yaÅŸtaki ölüm sebeplerinden biri pnömonidir.

Vakaların %40 kadarında olan konjanital kalp hastalığı ilk yaştaki ölüm sebeplerindendir. Atrio-ventricularis communis, VSD, ostium sekundum tipi ASD en sık rastlananlardır. İlk yaştaki ölüm nedenlerinden bir diğeri de GIS malformasyonlarıdır. (T-E fistül, duodenal atrezi, megakolon, imperfore anüs)

Dişilerde fertilite normaldir. Normal bir erkekle evlenen mongol kadının çocuklarının % 50 si mongol olacaktır. Erkek mongol hastalar ise infertildirler.

Mongollarda lösemi insidansı yüksek, lösemili hastalarda mongolizmin birlikte görülme oranı normal popülasyondan 15-20 defa daha fazladır. Mongol yenidoÄŸanlarda IgG’nin düşük olduÄŸu bildirilmiÅŸtir. Mongolizmde insidans anne yaşının ilerlemesi ile doÄŸru orantılı olarak artar.

Sitogenetik bulgular:

Esas aberasyon 21 No’lu kromozomun fazlalığı olmakla birlikte; mevcut kromozom aberasyonunun tipine göre mongolizm 3 grupta incelenebilir.

a. Mutad tip mongolizm (trizomi 21)

G grubuna ait 21 nolu kromozomdan normalde 2 adet bulunması gerekirken bu hastalarda 3 tane bulunur.

b. Translokasyon tipi mongolizm :

Fazla olan 21 nolu kromozom diÄŸer bir kromozom üzerine eklenir; kromozom materyalinde 1 fazla 21 nolu kromozomun mevcudiyetine raÄŸmen total kromozom sayısı 46 dır. 2 akrosentik kromozomun uzun kollarının birbiri üzerine translokasyonu söz konusudur. Bu tip translokasyona sentriolde yapışma (centric fusion) tipi translokasyon veya “Robertsonian translocation” denir. Bu durumda hem kromozom sayısında azalma olacaktır; hem de 2 akrosentrik kromozomdan 1 submetasentrik kromozom oluÅŸacaktır. 2. tipte translokasyonda kromozomlar arası segment alışveriÅŸi vardır. Bu halde kromozomun sayısı deÄŸiÅŸmemekte ve yer deÄŸiÅŸtiren segmentlerin boyları eÅŸit ise kromozomların ÅŸekillerinde de deÄŸiÅŸiklik olmayacaktır.

c. Mozaik Mongolizm :